中国工程院院士跟你谈谈：静脉血栓栓塞症的遗传因素
血栓性疾病包括动脉血栓和静脉血栓，临床医生和患者对动脉血栓相对更熟悉一些，包括常见的心梗、脑梗等心脑血管事件都属于动脉血栓。而静脉血栓曾经被认为是少见病，未能引起足够的重视。
近十余年来，临床医学界逐渐认识到静脉血栓栓塞症（VTE）高发病率和高病死率的特点。2014年10月13日国际血栓与止血学会（ISTH）发起的首个“世界血栓日”将主题选择为VTE，也是希望通过这次活动，进一步提高大家对VTE的认识。
静脉血栓栓塞症（VTE）是由于抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等的遗传性分子缺陷或存在获得性血栓形成危险因素引发的静脉系统血栓栓塞性疾病。
主要表现形式，包括深静脉血栓形成（DVT）和肺血栓栓塞症（PE）。DVT患者中合并PE者达50%，而PE中15%可发展为肺梗死。其中致死性肺梗死占近1/3，约80%为静脉血栓形成后的血栓栓子脱落所致。
资料显示，在美国，每年有10～30万人死于静脉血栓，相关住院人数超过50万；在欧洲，每年有50万人死于静脉血栓，超过艾滋病、乳腺和前列腺癌、高速公路交通事故死亡人数之和。在中国，静脉血栓形势可能同样严峻，但流行病学数据的缺乏掩盖了这一疾病的广泛影响。
血栓研究领域的先驱者鲁道夫·魏尔啸早在一百多年前就已提出血栓形成的三要素：血流、血管壁和凝血成份。这就是通常所说的Virchow三要素。
引起VTE的遗传因素主要有：抗凝血酶III（ATIII）缺陷、蛋白C、蛋白S缺陷、V因子Leiden突变、凝血酶原20210A基因突变、先天性异常纤维蛋白原血症、XII因子缺陷等。目前认识较多有以下几个。
01
抗凝血酶III缺陷
抗凝血酶III（ATIII）不仅对抗凝血酶的凝血作用，而且对其他丝氨酸蛋白酶类的凝血因子（IXa、Xa、XIa 和XIIa）也有抑制作用。
1965 年，Egeberg报道了首个反复发生静脉血栓的ATIII缺陷症家系，发现其为常染色体显性遗传。目前， 已知至少有250余种基因突变可引起此酶缺陷，ATIII缺陷者较正常人群发生VTE的风险增加20倍。
02
蛋白C、蛋白S缺陷
活化的蛋白C可通过灭活凝血因子Va、VIII a而抑制凝血，并可通过中和纤溶酶原激活抑制物PAI-1的作用来增强纤溶。遗传性蛋白C缺陷为常染色体显性遗传，目前已发现两百多种突变，大部分为错义突变，也有启动子区的突变（包括缺失、插入、无义突变），均可导致蛋白C缺陷，该缺陷可使VTE风险增加7倍左右。纯合子蛋白C或蛋白S缺乏可导致极严重的血栓特征，如新生儿暴发性紫癫或华法林诱致的皮肤坏死。
03
V因子Leiden突变
V因子Leiden突变在中国人中甚为罕见，在高加索人群中发病率甚高，占人群的2%左右，在VTE的病例中可达50%。大量第一次发生VTE的患者与对照资料比较发现: V因子Leiden突变杂合子携带者血栓形成的危险比对照组高7倍。
04
高纤维蛋白原血症与异常纤维蛋白原血症
机体血浆中纤维蛋白原（Fbg）的水平增高，可增加催患VTE的危险。即使无年龄、恶性肿瘤等其它因素相伴，患VTE的危险度也增加近4倍。
基因缺陷在VTE的发病中有不可忽视的作用。带有这些基因缺陷的人群在诱发因素存在的情况下VTE的发生率大大高于对照人群。手术、创伤、高龄、肥胖、吸烟、肿瘤、口服避孕药、既往静脉血栓栓塞症病史、瘫痪、全身麻醉、静脉插管、肾病综合征等内科疾病等均是诱发住院患者VTE发生的重要危险因素。
因此，VTE的发生可以说在临床各科普遍存在。
已有多个国家将VTE遗传风险的筛查列入了相关容易诱发VTE疾病的诊疗指南。而我国人群静脉血栓栓塞症的临床资料目前仍然很有限，一直缺乏系统的整理和研究。探索我国人群静脉血栓形成的常见遗传危险因素并在此基础上建立适合我国人群的静脉血栓形成风险评估和预测体系是很有价值的一项工作。
目前，国内已有数家大型医院建立了血栓中心，针对静脉血栓栓塞症的遗传风险因素开展筛查，并且对高危人群进行预防性的治疗，这对我国静脉血栓栓塞症的防治将起到推动作用。
静脉血栓的形成和发展同样与这三要素密切相关。任何导致血流淤滞、血管内皮损伤或血液高凝状态的疾病或情况，均可诱发静脉血栓形成。
近三十年的研究表明，VTE临床事件的发生往往是遗传因素和诱发因素共同作用的结果，VTE的发生率和致死率与机体遗传缺陷的严重程度密切相关，两者之间的关联性目前看来大于遗传因素与动脉血栓之间的相关性。
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